掘金新三板医药之生物药:10倍牛股集中营,科创板备选池

生物药是指综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。 广义的生物药包括酶、细胞因子、激素、抗体、疫苗、血液制品、基因治疗药物、细胞治疗药物等几大类。20 世纪 70 年代基因重组及克隆技术的发展开启了生物技术研究的新时代。1986 年,第一个抗体药 Muromonab OKT3 获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,生物大分子药的发展进入了一个新的时代。

生物药不仅分子量大,结构也比化学药更复杂,因此其研发和生产难度均高于传统化学药。此外,不同于传统化学药,生物药的仿制难度也很大,尤其是对于单抗类药物来说,仿制过程几乎相当于一次重新研发。

著名跨国药企诺华旗下的仿制药子公司山德士认为:一种典型的化学仿制药的仿制成本为 200-300 万美元,而生物仿制药的成本则高达 7500 万美元-2.5 亿美元。因此生物大分子药的专利过期之后,由于仿制难度大、成本高,仿制药对原研药的冲击没有传统化学药那样强烈。

总体来看,生物大分子药,尤其是抗体药,相比传统化学药最突出的优点就在于靶向性高,选择性好,因此疗效确切、副作用小。不过,生物大分子药相比传统化药也有一些缺点,
比如膜透过性差(不易进入细胞,很难突破血脑屏障)、部分具有免疫原性等。

与化学药相比,生物药分子量更大,成分结构更为复杂,而因为必须用到动物细胞以及微生物进行培养所以对生产工艺的管理也更为严格,与之相对,成品价格也相对更高。 微生物进行培养所以对生产工艺的管理也更为严格,与之相对,成品价格也相对更高。从疗效上看,生物药在肿瘤和免疫疾病等化药难治病领域能够发挥更好的效果。以类风湿关节炎为例,临床上以非甾体抗炎药、抗风湿药和同位素药物作为化药给药的常见手段,而英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普等生物药出现后,因为其出色的疗效,特别是在难治性类风湿关节炎的惊人效果一跃成为临床治疗首选;而肿瘤治疗领域,以单抗类药物为首的生物药也日益成为临床治疗指南的一线选择。

根据 Evaluate 的预测,2017 年全球处方药市场规模达到了 7890 亿美元,其中生物药占比首次突破 25%达到 1972.5 亿美元; 预计到 2024 年全球处方药市场将达到 12040亿美元,而生物药随着临床应用的进一步普及,预计份额将达到31% 即3732.4亿美元,年均复合增速为 年均复合增速为 9.54% 。
同时全球 TOP100 处方药中生物药的占比也将从目前的 49%提高到 52%。毫无疑问,生物药将是未来几年全球处方药市场持续增长的主要推手。

从历年全球前十大畅销处方药的变迁也可以看到,越来越多的生物药成为榜上常客。以2001 年和 2016 年为例,2001 年名列榜首的是默克的高血脂治疗药辛伐他汀(年销售额 66.7 亿美元),而前十大中唯一一款生物药是强生的促红细胞生长素阿法依泊汀(年销售额 34.3 亿美元);

而到了 2016 年生物药成为绝对赢家,榜首是艾伯维的类风湿关节炎治疗药阿达木单抗(年销售额 184.27 亿美元),罗氏的淋巴瘤治疗药利妥昔单抗排名第三(年销售额 79.35亿美元),前10中生物药占据7席,显示了强大的竞争力。

近年来获批上市生物药数量的不断增加也进一步促进了生物药市场的繁荣。2014 年之前,每年在美国获批上市的生物药基本在 10 个上下徘徊,而这个数字在近 4 年取得了翻倍的增长,2015 年的 23 种生物药获批更是创造了历史新高,稍后虽有回落,但 2017年仍然有 19 种生物药成功上市。而随着生物药领域投融资热度持续升温,特别是单个生物药项目融资金额持续上升,预计生物药的上市数量在未来仍将屡创新高,成为生物药市场发展的重要推动力。

因此,生物药的市场空间非常大,是一个万亿级市场,前景非常好,是高速发展的朝阳行业。

生物药的投资回报也是杠杠滴。从2008年金融危机的底部算起,纳指综合指数上涨了238%,同期生物技术指数上涨了507%,远超大盘指数涨幅。

生物药可以分为两类:生物创新药和生物仿制药(也叫生物类似药)。

创新药又可以细分为:
同类第一(First-in-Class),全球首创,凤毛麟角,全球每年只有5个左右。
首创难度高,风险大,很多在首创结构上稍作变动,但研发进度很快,紧跟首创。
同类最优(Best-in-Class),有效性在同类药里最优。
同类更优新药(Me better),跟上市或临床药品比有差异化,自己特色,比如安全性或有效性方面;一样的分子结构,工艺更好或者副作用更小。比如恒瑞医药的吡咯替尼、百济神州的BTK泽布替尼
同类新药(Me too),完全没自己特色,效果跟临床或上市药品差不多,没自己优势。

我国创新药研发尚处于初期阶段,国内创新药多以跟随创新(fastfollow)的同类(me too)新药或同类更优新药(me better)为主,整体研发风险相对较低。

技术发展趋势:从日本等发达国家近30年上市生物药的分类审批数量及对应疾病领域来看,2000年之前激素类产品占据主流地位,2000 年之后抗体、蛋白酶和凝血因子后来居上,特
别是最近 5 年抗体类产品在审批数量上取得了绝对领先优势;而在生物药的适应症上,遗传病和肿瘤割据了半壁江山,各类罕见病和疑难杂症也成为主要攻克对象。

正因为大部分生物药的适应症是遗传病、肿瘤以及罕见病等目前化药治疗未能取得满意疗效的疾病领域,同时患者人数较少,并且如前所述其研发和生产过程难度更大、成本更高,所以生物药特别是近年兴起的抗体类产品定价高昂,也难以轻易降价,当然这也是生物药销售额迅速增长的原因之一。以研发费用为例,日本经产省统计数据表明,国际上生物药临床Ⅱ-Ⅲ期的平均研发费用约合人民币 30-60 亿元,是化学药同期研发费用的 1.5-5 倍左右,而这些高昂的前期成本毫无疑问都必须通过上市后销售逐步收回。

国内已经上市生物创新药的企业有:恒瑞医药、康希诺、特宝生物、沃森生物等。
新三板企业有:仁会生物、君实生物。泽生科技的新药正在申请上市,也有一定的希望通过。

生物仿制药:生物类似药和化学仿制药相比研发壁垒高 , 临床试验要求与原研头对头参照。 。生物药没有化学药那样的明确分子式,是一段 DNA 翻译加工的蛋白质,因此仿制的生物药很难做到一模一样。考虑到生物类似药存在差异的潜在风险,欧美对于生物类似药的监管极其严格,欧盟和美国分别于 2014 年和 2015 年完善总体监管法规,迄今只分别批准了 21 个和5 个类似药;中国法规始于 2015 年,目前仍在逐步摸索完善的过程。和
化学仿制药相比,生物类似药研发周期长(10 年)、临床试验要求高(Ⅰ Ⅰ期+ + Ⅲ 期 ,和原研药头对头进行试验)、研发费用高(2-4 亿美元,2-4 亿人民币),整体研发难度远远高于化学仿制药。

生物类似药降价幅度仅 仅 10%-35% ,远低于化学仿制药 50%-90% 的降价幅度。生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、胰岛素等非单抗的类似药在 2010 年前基本已上市,类似药降价幅度大约为原研的 10%-35%;阿达木单抗、英夫利西单抗、利妥昔单抗等单抗类似药上市不久,部分由于专利官司或者不可互换销售较少,目前能够查到的英夫利西单抗降幅约 32%。预计陆续获批上市销售的单抗类似药降价幅度仅为原研药的 10-35%,远低于化学仿制药 50%-90%的降幅。
2017-2020 年将是生物类似药发展的黄金阶段:2013-2015 年主要是非单抗类生物药的集中到期时间,生长激素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、干扰素、胰岛素等产品的仿制药开始陆续上市;2016-2020 年则是单抗迎来专利到期高峰,包括阿达木单抗、英夫利西单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗都在近几年专利到期(欧洲、美国),生物类似药的大市场即将来临。
2020 年全球生物类似药市场空间可达 350 亿美元 。随着各国政府控制医药卫生费用的增长以及2015-2020年生物药专利到期浪潮的袭来,生物类似药迎来高速增长。据 IMS 数据预测到 2020 年 8大主要生物类似药降价幅度 20%即可节约医疗支出 49 亿美元,若降幅
达到 40%可节约 98 亿美元医疗支出。2020 年全球生物类似药市场空间达 可达 350 亿美元,2013-2020 CAGR 高达 60.8%
但是,当国内主流靶点单抗类似药逐步发展,同一个品种类似药生产企业达到 3-5 家以上,继续投入高成本进行类似药研发争取剩余份额市场的难度提升,研发投入回报降低。下一阶段会进展到创新药物的研发,包括新靶点、新联用方式在内的创新诊疗手段开发。
生物类似药研发过程成本较高(需要与原研对照)、难度较大(产品与原研在 pK/pD、疗效上高度一致),预计国内未来类似药行业和国外趋向一致,只有少数玩家可以有实力和能力参与竞争。

最近上市的创新药企业,大部分都是生物创新药,比如:百济神州、信达生物、君实生物、复宏汉霖、康方生物、特宝生物、神州细胞、微芯生物等。

怎么进行筛选呢?
通过前面梳理,可以发现生物药的一个典型特点:烧钱,持续很长时间的烧钱,无底洞一样。

新三板上的君实生物在上科创板之前,每年的研发费用都在飙升,从2017年的2亿多到2019年的9.46亿,2020年肯定超过10亿。
因此,可以先通过研发费用来初步筛选一遍。

新三板上的生物制药企业近两年研发费用排序:
成大生物 : 22823 万 (申报科创板)
仁会生物 : 14428 万(科创板IPO通过)
泽生科技 : 14141 万(申报科创板)
诺泰生物 : 8358 万(申报科创板)
赛莱拉 : 6747 万(精选层)
海融医药 : 5592 万
圣兆药物 : 5498 万(申报精选层)
诺思兰德 : 5338 万(申报精选层)
三元基因 : 5188 万(申报精选层)
百傲科技 : 5060 万
之江生物 : 4333 万(申报科创板)
旷博生物 : 3745 万
致善生物 : 3469 万

可以看到,研发费用排名靠前的都申报了科创板IPO,研发费用低一些的都在申报精选层。
因为生物药研发太烧钱,不走向资本市场是很难继续走下去的。

初步筛选后,就需要看各个企业具体的研发管线了。因为亏损的生物制药企业,其价值就在于未来研发新药上市后带来的现金流。
不同的研发管线,未来的市场空间、竞争情况差异很大,所以需要具体去细致分析。
比如君实生物的PD1,因为市场空间巨大,所以科创板上市后可以获得千亿的高估值,虽然现在依然在亏损中。
而有些创新药企业,研发管线单一,市场空间较小,并没有什么前景。
所以,虽然都是创新药,但是有些可以享受很高的估值,有些就估值很低,差异很大。生物创新药企业的估值千万不能用传统的PE、PS或者研发市值比等来判断,一定要深入分析具体的研发管线。

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发表时间 2020-08-16 10:01

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哇哦

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又臭又长,忽悠谁哪
2020-08-16 10:03 0 条评论

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