哈兽研称研制出非瘟候选疫苗 专家认为离商用还早

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2019年05月24日 19:24 来源于 财新网

【财新网】(记者 杜偲偲 实习记者 齐小美)非洲猪瘟疫苗研发进展再次引发关注。5月24日,中国农业科学院(下称农科院)发布消息称,哈尔滨兽医研究所(下称哈兽研)自主研发的非洲猪瘟疫苗取得了阶段性成果,分离了我国第一株非洲猪瘟病毒,建立了病毒细胞分离及培养系统和动物感染模型,创制了非洲猪瘟候选疫苗,实验室阶段研究证明其中两个候选疫苗株具有良好的生物安全性和免疫保护效果,临床前中试产品工艺研究初步完成。下一步,农科院将在疫苗实验室阶段研究进展的基础上,加快推进中试与临床试验,以及疫苗生产的各项研究工作。多位专家向财新记者表示,目前国内多个实验室都已研制出了非洲猪瘟候选苗,然而还需对候选苗进行安全性、有效性、稳定性评价,疫苗成功研制尚需时日。

  据人民日报报道,在农科院科研进展通报会上,农科院哈兽研非洲猪瘟疫苗科研攻关负责人介绍,他们目前在非洲猪瘟疫苗创制阶段主要取得了五项进展,包括创制了非洲猪瘟候选疫苗,其中两个候选疫苗株具有良好的生物安全性和免疫保护效果。两种候选疫苗株体外和体内遗传稳定性强,他们分别将两种候选疫苗株在体外原代细胞中连续传代,其生物学特性及基因组序列无明显改变,猪体内连续传代,也未发现明显毒力返强现象。他们已明确了最小保护接种剂量,证明大剂量和重复剂量接种安全。目前,临床前中试产品工艺研究初步完成,已建立两种候选疫苗的生产种子库,初步完成了疫苗生产种子批纯净性及外源病毒检验,初步优化了候选疫苗的细胞培养及冻干工艺。

  目前,除哈兽研外,国内多个实验室也在进行非洲猪瘟疫苗的研制。一位专家告诉财新记者,哈兽研所研制的非洲猪瘟候选疫苗株为基因缺失疫苗。基因缺失活疫苗指通过基因工程方式敲除部分基因蛋白获得的减毒活疫苗,能诱导强烈持久的免疫应答。该专家认为,目前最有希望突破的两个方向为基因缺失疫苗和重组疫苗,相对而言,基因缺失苗的安全性较差。

  而所谓“候选疫苗”离真正能商用的疫苗仍有很大距离,需要经过较长时间的严谨测试。“什么叫候选苗?你随便搞一个基因缺失苗都可以叫候选苗。我只能说我们的基因缺失苗也能提供保护,但生物安全性上肯定有副反应,基因缺失苗不可能没有副反应。”一位中国农科院系统的专家向财新记者透露,他所在的实验室目前也在进行单基因敲除、双基因敲除两个方案的试验,至于安全性实验要做多久,“不好说”。

  世界动物卫生组织(OIE)非洲猪瘟病毒研究实验室主任、西班牙马德里康普顿斯大学兽医卫生监测中心教授何塞·桑切斯·比斯凯诺(José Sanchez-Vizcaino)告诉财新记者,他的实验室正在对一种非瘟弱毒原型疫苗(即候选疫苗)进行安全性测试,以保证疫苗不会逆转为病毒,这些实验至少将花一年半时间。“我们必须做许多测试来保证疫苗在实验中保持稳定性,不产生任何副作用。”

  哈兽研所长步志高对财新记者表示,关于疫苗研制的情况,以农业部发布的正式的信息为准。

  自1921年在肯尼亚首次报道,迄今全球还没有能对付非洲猪瘟蔓延的有效疫苗。为了研发出非洲猪瘟疫苗,各国科学家已经努力了数十年。疫苗免疫的原理,是将病原微生物(细菌或病毒)及其代谢产物制成抗原制剂,使它不具备病原微生物的毒性或传染性,却又保留了其刺激免疫系统的特性。当动物体接种疫苗后,免疫系统会产生应答。当动物再次接触到该病原菌时,免疫系统便会依循记忆阻止病原菌的入侵。疫苗根据工艺技术方法不同,可分为灭活苗、减毒活疫苗、基因缺失苗、核酸(DNA)疫苗、活载体疫苗(重组苗)等。(参见财新周刊报道“非洲猪瘟肆虐 疫苗快速研发现实吗?”)

  目前有多家中国研究机构正在致力于基因缺失苗方向的研发。比斯凯诺向财新记者介绍,基因敲除最大的问题在于,“你必须真的了解你所敲除的基因片段。”他所在的实验室放弃了基因缺失苗方向,“因为我们不了解非瘟病毒,也找不到能产生中和抗体蛋白的基因。”他说,这种情况下,“你不能先敲除其中一些试试看有什么后果,然后再试试其他的。因为当你什么都不知道的时候贸然敲除了一些基因片段,就可能诱发不可知的副作用,像‘连环爆炸’一样。”

  比斯凯诺是国际上研究非洲猪瘟的权威专家,已经跟非洲猪瘟打了40多年的交道。他介绍,在自然界中,所有的疫苗被发现都是因为有被感染的动物(或人)存活下来并完全康复,而感染非洲猪瘟的猪有幸存下来的,但过程都是慢性的(chronic),这意味着它们体内仍然有病毒,很难完全康复。“至今我们没有找到慢性康复和完全康复的猪在基因上的差别,这需要花很长的时间去找。”

  而一位接近农业部的行业人士告诉财新记者,近期有农业部官员对他说,到目前为止,中国还没有出现过一只感染非洲猪瘟后能自我康复的猪。

  可商用的疫苗须兼具安全性、有效性和稳定性。据全球非洲猪瘟研究联盟秘书长、美国农业部兽医研究主管盖伊(Cyril Gay)今年3月底在呼和浩特举办的非洲猪瘟防控国际研讨会上介绍,截至2018年11月,全球约有21个非洲猪瘟实验原型疫苗,但是保护性、稳定性和安全性可以兼得的目前还没有。

  军事医学研究院军事兽医研究所扈荣良曾向财新记者介绍,现在的一些基因缺失苗虽然毒力减弱了,但还有一定的残损的毒力,仍不安全。“如果不稳定的话也不行,这需要一段时间才能评价出来,最低需要一年的时间。”

  他介绍说,目前,非洲猪瘟疫苗研制最大的难点在于病毒太复杂,病毒编码的150多个蛋白质中,结构蛋白大概有50多个,参与病毒复制的蛋白大约为30个,不清楚哪些蛋白与免疫保护相关,单个蛋白的功能也不清楚。“现在还有好多(蛋白)可能跟毒力基因有关联,没有搞清楚。这时候疫苗做出来,如果病毒出现一系列变异,有可能集中的爆发。”

  由于对于非瘟病毒蛋白功能及有效抗原的认识甚少,美国新兴和人畜共患病卓越研究中心主任Jürgen A. Richt博士在2018年12月南京南农中美猪业高峰论坛上感慨称,通过疫苗减轻病毒毒力的思路,就好比是“在黑夜中开枪打靶”。

  而历史上也曾发生过扈荣良所担心的情形。1960年代,西班牙和葡萄牙两国进行的减毒活疫苗田间试验中,免疫后的许多猪出现肺炎、运动障碍、皮肤溃疡、流产甚至死亡,同时出现大量病毒携带猪。特别是在葡萄牙,550000只猪免疫后有128684只出现严重的免疫副反应。“自那以后,人们决定在对病毒有更多了解之前,先停止做任何的疫苗研究。”比斯凯诺也介绍说,此后西班牙等国转而采用物理隔离的方式,根治了非洲猪瘟。

  《自然》杂志官网在线发布一则报道称,目前中国农业科学院哈尔滨兽医研究所正在研究一种非洲猪瘟减毒疫苗,多位专家表示,中国疫苗研发的“政治压力很大”,给动物接种减毒疫苗存在一定风险,可能会导致非洲猪瘟慢性病毒的出现。香港城市大学流行病学专家Dirk Pfeiffer对《自然》称,“疫苗研发需要非常谨慎”,使用活病毒制造减毒疫苗,存在微生物可能在整个猪群中持续存在,并导致不可接受的不良反应的风险,“这有点像玩火(It is a bit like playing with fire)。”(参见财新网报道“《自然》:中国非瘟疫苗研发压力大 专家称‘有点像玩火’”)

  5月16日,农业农村部畜牧兽医局副局长陈光华在武汉召开的第六届全球猪业论坛暨第十六届(2019)中国猪业发展大会上表示,我国研发机构并不缺研发的经费和条件,但非洲猪瘟病毒结构复杂,我们对它的很多结构功能并不清楚,只能碰运气般来进行探索试验。从目前农业农村部接收到的信息来看,当前没有任何一个机构的研发有明显进展,近两年来疫苗面世的可能性非常低,既安全又有效的疫苗短时间内无法研制成功。(参见财新网报道“农业部官员:非洲猪瘟疫苗短期内无法面世”)

  2018年8月非洲猪瘟传入中国后,疫苗攻关也被提上日程。2019年1月12日,科技部、农业农村部和农科院等单位联合启动了国家公共安全专项“非洲猪瘟等外来动物疫病防控科技支撑”项目,中国农科院是课题承担单位。一位该项目课题组的成员告诉财新记者,目前他所在的课题组已申请并加入了“欧洲地平线”计划。该计划为欧盟从2021年到2027年的科研资助框架,项目临时预算约为1000亿欧元,是欧盟历史上最大手笔的科研资助费用。他表示,加入后,他们可与项目组的多个国家合作,包括引进国外的细胞系,细胞系是非洲猪瘟病毒繁殖的依托,目前我国还没有。此外,成员之间还可以分享各自敲除的基因,欧盟也有较好的诊断技术平台。

  俄罗斯国家病毒及微生物中心(CVM)主任Danis Kvobasov博士在前述非洲猪瘟防控国际研讨会上表示,他认为5年内将非洲猪瘟疫苗商用化推广的希望不大。而英国Pirbright研究所高级研究员琳达·狄克松(Linda Dixon)则预计,疫苗研发所需要的时间是8年。

  去年8月我国出现第一例非洲猪瘟疫情,截至今年4月,全国31个省级行政区全部中招。据农业农村部数据,截至今年4月22日,我国共发生了129起非洲猪瘟疫情。目前,疫情累计捕杀生猪达到102万头(参见2019年3月25日《财新周刊》封面报道“猪瘟凶猛” 财新网报道“非洲猪瘟进海南 中国内地31省(区)市无一幸免”)。

  据陈光华介绍,从去年8月在沈阳发现第一起非洲猪瘟疫情以来,截至今日,已经过了285天。我国共发生129起疫情,扑杀112.9万头生猪。目前已经补贴扑杀经费6.3亿元。受其影响,据农业农村部官网5月15日发布的“2019年4月份400个监测县生猪存栏信息”,4月份全国400个监测县生猪存栏环比减少2.9%,比去年同期减少20.8%;能繁母猪存栏环比减少2.5%,比去年同期减少22.3%。
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2019-05-24 22:30 0 条评论

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